癌症和免疫系统:破译关系

客人的博客

这篇文章由宾厄姆顿大学的博士生、客座博主Subhadra Jayaraman提供

癌症是最适合的生存的最大例子之一。癌细胞找到一种方式来生长干草,进入和创造更多的血管系统来喂养自己,使用血液流来通勤和侵入多个器官,最重要的是逃避主持人的免疫机制。癌症的病因,表现,诊断,复发和治疗得到了广泛的探索。生物学家试图从每种可能的角度研究癌症,以留下没有石头,但癌症在山体滑坡后一直在生产滑坡,只能向场上增加更多的石头。

幸运的是,我们的身体对抗癌症的时间比我们研究癌症的时间要长得多,现在,研究人员正在探索支持和调节我们身体的方法免疫防御更好地攻击癌症。梳理我们的知识与我们的尸体的自然能力,我们在众多形式中获得了对抗癌症的新立场。

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肿瘤与免疫系统之间的二分异相

我们首先学习免疫系统如何与肿瘤和癌症自然相互作用。对肿瘤发育的免疫反应是一种复杂的和动态现象,有趣地对肿瘤减少以及进展有意义。邓恩戈尔在2002年,介绍了“免疫学”术语的三个es。

癌症免疫系统相互作用1.消除-潜伏的肿瘤被免疫系统的效应细胞识别-细胞毒性T淋巴细胞(ctl),自然杀伤(NK)细胞,和辅助T (Th)细胞。这些细胞产生炎症细胞因子-白细胞介素(IL)-12和干扰素γ (IFNγ) -并消除癌细胞。

2.平衡 - 在类似于细菌中耐药性的过程中的过程中,逃避消除阶段的肿瘤细胞获得遗传改变并改变细胞表面抗原产生以避免免疫系统。

3.逃生 - 在这种阶段存活的肿瘤细胞能够完全超越宿主免疫机制并逃避未来的免疫监测。

某些癌症的休眠可以归因于免疫性概念,通过有利地达到平衡阶段。这可以称为“僵局平衡”,其中癌症停止生长,免疫系统停止战斗。一旦身体的免疫系统因年龄,感染或其他剧烈的生物学变化而受到损害的身体的免疫系统,这种静态癌症可能会追逐。

与消除早期癌细胞的急性免疫应答相反,慢性炎症反应可以增强肿瘤生长。实际上,对病毒感染的持久反应导致了癌症的发作。在自身免疫性障碍中观察到类似的癌症发育模式。由于自身免疫性疾病引起的慢性炎症也已知在癌症发展之前,例如,炎症性肠疾病与结直肠癌发病有关。

战略免疫逃避机制-肿瘤微环境

通过与免疫系统的相互作用,肿瘤“学会”如何逃脱它。在这个过程中,癌细胞在所谓的“肿瘤微环境”中发育和茁壮成长。“肿瘤微环境”是癌细胞为保护自己免受攻击而创造的一种重要气氛。它是一个持续化学活动的区域,由其他类型的细胞组成,特别是免疫细胞和上皮细胞。抑制功能、产生耐受和逃避识别是肿瘤逃避免疫监测的几种方法:

抑制功能

抗原呈现通常警告其余的免疫系统在癌症存在下的细胞(APC)不能成熟到肿瘤微环境中的效应细胞中。在这种环境中肿瘤细胞产生生长因子信号,例如肿瘤生长因子β(TGFβ.),il - 10抑制APC。通常攻击癌细胞的T细胞也受到IL-8,IFNγ和殖民刺激因子1的化学信号(CSF-1)。另外,肿瘤细胞通过产生C-C基序趋化因子22(CCL22)和TGFβ来募集调节性T细胞(T-REGS)进入其微环境。T-Regs是抑制免疫细胞,其限制其他效应性免疫细胞的生产和活性。还已知TGFβ将CD4 + TH细胞改变为调节细胞以抑制功能。

创造容忍度

肿瘤微环境中的T-Regs产生CTL相关蛋白4(CTLA-4),一种受体,其在与APC相互作用时关闭T细胞功能。此外,肿瘤细胞改变其细胞表面蛋白质以抑制T细胞效应器功能所需的共刺激分子的表达。癌细胞还产生编程的细胞死亡配体(PD-L1),其抑制CTL和NK细胞的细胞毒性活性。这些细胞通常会杀死癌细胞,而是指向不通过这些各种信号。过度生产血管内皮生长因子(VEGF.)在肿瘤中归因于信号级联,其中肿瘤中缺氧,激活缺氧诱导因子(HIF-1),其促进VEGF的生产来增加肿瘤周围的血管生成。这反过来调节上面发出的耐受性产生抗原的表达。最后,从微环境中释放的信号有助于产生超越肿瘤直接近距离的耐受性;APC的趋化因子辅助激活产生改性的树突细胞(DCS)和巨噬细胞(M1和M2),其有助于为在转移过程中蔓延到其他器官的肿瘤细胞的热情环境。

逃避认可

肿瘤细胞过表达CD47通过循环巨噬细胞来逃避识别。肿瘤细胞还在其表面上下调主要组织相容性络合物(MHC)I类蛋白的表达,以避免CD8 + T细胞识别。

现有的免疫系统疗法和影响

传统的癌症治疗包括放射治疗(由于来自居里夫人)化疗和外科手术去除肿瘤。然而,这些常规疗法产生持久的副作用,损伤健康细胞,并且通常不能消除转移或消除复发的可能性。化学和辐射疗法导致免疫系统的瞬时关闭,阻碍了其抑制进一步癌症生长和患者对微生物感染的风险的能力。感染的慢性炎症可以进一步将免疫系统转移免疫癌症。手术移除导致肿瘤细胞因子相似,如TGFβ和IL-6。然而,当通过努力加强促进免疫系统的活性时,即使这些常规抗肿瘤治疗策略的治疗能力也可以增强。

免疫治疗的类型

取代了癌症免疫系统的相互作用,治疗方法已经发展到靶向帮助肿瘤形成和转移的免疫细胞,阻止帮助逃避免疫监视的细胞表面蛋白,以及抑制肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的产生。

阻断细胞表面耐受产生蛋白的抗体是最常用的免疫治疗药物之一。目前,FDA已经批准了12种针对PD-L1通路、VEGF产生、CTLA4和CD蛋白阻断的单克隆抗体。其他正在研究的分子目标包括TIM-3,Lag-3,STAT-3表皮生长因子受体CD20.CD73在特定的固体和血液肿瘤上。已显示单克隆抗体对助手化疗并导致成功消除某些肿瘤。然而,抗体稳定性,半衰期,肿瘤渗透,浓度不足,细胞表面靶向的细胞表面靶向的突变是抗体可能导致缺乏反应的原因。靶向肿瘤微环境TGFβ,IL-10产生的肿瘤增强细胞因子的抗体也可以帮助免疫系统发作肿瘤。

已经尝试使用由各种类型的免疫细胞组成的全细胞治疗剂。树突状细胞(DCS)是特别受欢迎的全细胞治疗剂,因为它们可以帮助启动援助对抗癌症的免疫反应序列。SipuEucel-T.由Dendreon Corporation目前是唯一用于前列腺癌的FDA批准的直流治疗,而且旨在将预期寿命增加4.1个月,而不是固化癌症。从身体收获DCS并激活非原位在静脉内注射3剂量之前。B细胞和T细胞激活离体也是细胞免疫疗法的参赛者。使用DCs激活离体产生细胞毒性效应器T细胞,并靶向特定的DC子集在活的有机体内使用特异性抗原激活它们是正在研究的一些方法。凋亡和坏死性肿瘤细胞也已被视为疫苗和治疗剂。它们的DCS的吸收增加,并显示在小鼠中有效降低肿瘤。

嵌合抗原受体

在其表面上产生嵌合抗原受体(汽车)的T细胞是近期最受欢迎的免疫疗法形式。这些工程化T细胞能够识别肿瘤细胞上CD19等靶标并表现出细胞毒性活性。Car-T细胞在减少白血病和淋巴瘤中并在其临床试验阶段方面持续显示。

在所有上述治疗方法中,基因组工程等技术发挥了巨大的作用。例如,研究人员在基因上改变肿瘤细胞和免疫细胞以敲除蛋白质参与免疫耐受的蛋白质。最近,中国在18例肺癌患者中刺激了第一个基于Crispr的临床试验。本研究使用了CRISPR基因编辑敲除从患者收获的免疫细胞上的PD-1,从而防止癌细胞使用该受体逃避免疫检测。

我们刚刚触及目前正在研究的免疫疗法表面。查看这述评为了深入了解各种各样的和即将到来的治疗。

免疫疗法和逃避机制

未来的方向和癌症治疗中的开放性问题

我们开始看到多年的劳动力和即将到来的免疫治疗治疗。作为治疗进入诊所,医生和研究人员正在学习很多关于治疗方案如何改进以及如何使疗法如何更有效。一些重要因素研究人员开始关注包括:

细胞异质性

肿瘤由各种细胞类型组成。这种细胞异质性是成功肿瘤进展的重要因素。肿瘤的遗传组合物不断在助焊剂中,取决于其环境和身体对其响应的选择性压力。在肿瘤内,这导致频繁的生理和形态变化。基于它们的进展水平,解剖学位置,特征(固体局部肿瘤或全身肿瘤)以及转移的能力,肿瘤在其基因型和表型身份中不同。临床试验报告持续不安全,患者死亡发生在Car-T细胞试验中,因为未仔细选择治疗方案。应根据使用诊断测试和生物标志物验证的免疫疗法挑选临床试验的参与者,以识别审判最有可能积极影响的人群。在临床试验期间,基于早期结果的参与者扩展可以增强治疗的疗效,并有助于医疗保健专业规定和识别潜在的受益者。

合作疗法

为了获得最有效的结果,必须探索合作疗法。在攻击癌症时,可以同时利用多个免疫治疗靶点。例如,结合耐受标记物阻断和抑制肿瘤辅助细胞因子,将更广泛地激活针对肿瘤的免疫反应。一些化疗药物诱导免疫原性肿瘤细胞死亡,帮助激活肿瘤反应。同样,一些放射治疗导致肿瘤细胞死亡受体呈现增加,从而使这些细胞更容易被T细胞消除。与这些对免疫系统的积极影响协同的免疫治疗策略可能会有更好的治疗效率。

高效免疫疗法的目的必须是达到灵活的个性化治疗,而不是普遍的癌症矫正。此外,单一免疫治疗目标绝不是癌症患者的多级路障的答案。如本文中所提到的,癌症几乎不同的各个方面不同,从表现为与不同细胞类型的特定相互作用。彻底了解各种类型癌症的基因型和表型变化将促进免疫治疗的发展。

在这一令人兴奋的研究领域中仍有许多重要的问题。其中最重要的一点是:基于我们使用的免疫疗法,癌症将如何进化和突变?回答这个问题将有助于我们在患者中保持领先地位,开发合作疗法将对解决这个问题大有裨益。要想取得成功,癌症免疫疗法必须立志成为与癌症本身一样充满活力的医疗保健领域。


非常感谢我们的客座博客Subhadra Jayaraman!

Subhadra Headshot.png.Subhadra Jayaraman目前是宾汉姆顿大学的博士研究生。她从事基因组工程和癌症免疫治疗,并对探索医疗保健的新途径感兴趣。

参考

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